Pourquoi la protéine Tau disparaît-elle dans certaines démences frontotemporales ?

Les démences lobaires frontotemporales (FTLD) constituent la deuxième cause de démences neurodégénératives après la maladie d’Alzheimer. Elles regroupent plusieurs formes (sous-classes) de la maladie qui se distinguent par la présence d’agrégats de protéines différentes dans le cerveau dont la protéine Tau. Pourtant, dans une sous-classe particulière, les chercheurs ont observé un phénomène inverse : au lieu de s’accumuler, comme c’est e cas dans la maladie d’Alzheimer, la protéine Tau disparaît presque totalement. Soutenu par France Alzheimer, ce projet porté par le docteur Sergeant et le docteur Buee- Scherrer, a permis d’aller encore plus loin en identifiant les formes génétiques impliquées dans cette disparition.

Au début des années 2000, les chercheurs avaient identifié une sous-classe de démences frontotemporales caractérisées par une perte de la protéine Tau physiologique (qui participe au fonctionnement normal de l’organisme). A cette époque, aucun mécanisme ne permettait d’expliquer cette disparition.

Les progrès de la génétique ont ensuite montré qu’environ 20% des démences frontotemporales sont liées à des mutations génétiques. En analysant des tissus cérébraux provenant de patients présentant différentes formes génétiques de la maladie, les chercheurs ont réexaminé le profil des protéines exprimées dans le cerveau.

Leurs travaux ont confirmé que la perte de la protéine Tau est spécifiquement liée à une mutation du gène de la progranuline. Cette découverte montre qu’il existe une sous-classe de démences fronttemporales dont la signature biologique diffère de de la maladie d’Alzheimer : au lieu d’une accumulation anormale de Tau, ces patients présentent une diminution de son expression.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour établir un lien causal entre le gène de la progranuline et l’expression de Tau, et comprendre également comment les mutations de ce gène aboutissent à la perte de son expression.