Pourquoi certaines hormones indispensables au bon fonctionnemnt du cerveau sont-elles déréglées dans les stades précoces de la maladie d’Alzheimer?

Parmi les mécanismes suspectés de jouer un rôle dès les premiers stades de la maladie d’Alzheimer figurent ceux contrôlant des dépenses d’énergie de l’organisme. On sait notamment que le surpoids et le diabète de type 2 sont des facteurs de risque de la maladie.

Dans ce projet,  le docteur Prévot s’est intéressé  à la façon dont les lésions connues de la maladie d’Alzheimer, dues à l’accumulation des protéines bêta-amyloïdes et Tau, pourraient perturber le fonctionnement des zones cérébrales qui contrôlent les dépenses énergétiques. Selon eux, ces deux protéines pourraient en effet avoir un impact négatif sur l’action de deux hormones qui agissent au niveau du cerveau : l’insuline, qui régule l’utilisation du glucose par l’organisme, et la leptine, qui contrôle la faim ( l’hormone de la satiété).

Les résultats ont montré que les protéines β-amyloïdes et Tau perturbent le fonctionnement des récepteurs de l’insuline et de la leptine dans le cerveau, contribuant à des dérèglements du métabolisme observés précocement dans la maladie d’Alzheimer. Des pistes thérapeutiques ont également été identifiées afin de bloquer ces interactions et de restaurer le fonctionnement normal de ces récepteurs.

Les objectifs du projet ont été atteints, malgré des difficultés techniques. L’absence de données suffisamment précises sur la structure des protéines amyloïde-β, Tau et de leurs récepteurs a empêché de réaliser le criblage informatique initialement prévu. Par ailleurs, l’étude de l’interaction entre Tau et ses récepteurs a été limitée par des difficultés expérimentales.

Pour y remédier, des approches complémentaires ont été développées, notamment l’étude de différents fragments d’amyloïde-β, l’utilisation de nouvelles méthodes de modélisation des protéines, des analyses fonctionnelles des récepteurs et une collaboration internationale en cryomicroscopie électronique. Ces adaptations ont permis de poursuivre le projet et d’approfondir la compréhension des interactions entre les protéines impliquées dans la maladie d’Alzheimer et leurs récepteurs.