Comprendre le mécanisme de la neuroinflammation impliquée dans la maladie d’Alzheimer

L’inflammation ne touche pas que la peau ou les articulations, elle peut aussi se produire dans le cerveau. Appelée neuroinflammation, cette réponse immunitaire joue un rôle protecteur. Elle permet au cerveau de faire face aux agressions, aux infections ou encore aux dépôts de plaques amyloïdes ainsi qu’aux agrégats de la protéine Tau, considérés comme des marqueurs biologiques de la maladie d’Alzheimer.
À court terme, cette réponse est bénéfique. Certaines cellules du système immunitaire, appelées microglies, s’activent pour éliminer les éléments nocifs et protéger les neurones. Mais dans la maladie d’Alzheimer, cette neuroinflammation devient chronique et perd son effet protecteur. Elle perturbe le fonctionnement des neurones et contribue, à terme, à leur mort. Aujourd’hui, elle est même considérée comme l’une des caractéristiques principales de la maladie aux côtés des plaques amyloïdes et des agrégats de la protéine Tau.
Mais comment cette inflammation chronique contribue-t-elle au déclin cognitif observé dans cette pathologie ? Dans ce projet, la docteure Suberbielle et son équipe ont exploré cette question en formulant l’hypothèse suivante : la neuroinflammation altère le mécanisme qui maintient l’équilibre entre les cassures et la réparation de l’ADN, indispensable au bon fonctionnement des neurones.

Dans un cerveau sain, l’expression des gènes est régulée et les neurones parviennent à préserver l’intégrité de leur ADN. Lorsqu’ils sont fortement sollicités, de petites cassures se produisent au niveau de ce dernier. Elles sont ensuite réparées grâce à un mécanisme appelé cassure/réparation de l’ADN.

Dans la maladie d’Alzheimer, ce mécanisme est altéré. Les cassures s’accumulent, perturbant progressivement la communication entre les neurones et pouvant entrainer leur disparition.

L’équipe s’est donc demandée si l’inflammation chronique pouvait être à l’origine de ce défaut de réparation. Les chercheurs se sont intéressés à certaines molécules vectrices de l’inflammation, appelées cytokines, dont les concentrations sont plus élevées dans le cerveau et le sang des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Leurs travaux montrent que ces cytokines contribuent à l’altération d’un type de mémoire appelée mémoire contextuelle, c’est -à-dire la capacité à se souvenir des circonstances ou des détails entourant un évènement. Les résultats révèlent que ces molécules favorisent l’accumulation de cassures de l’ADN dans les neurones impliqués dans cette forme de mémoire.

L’équipe est ensuite allée plus loin en modifiant expérimentalement un mécanisme cellulaire impliqué dans la réponse aux cassures de l’ADN. Cette intervention a permis de prévenir l’apparition des troubles de mémoire dans leurs modèles expérimentaux, malgré la présence d’une inflammation chronique.

Ces résultats permettent de mieux comprendre le rôle de la neuroinflammation dans la maladie d’Alzheimer. Ils mettent également en évidence une nouvelle cible de recherche, actuellement explorée dans des modèles précliniques, avec l’objectif de développer, à terme, de nouvelles approches thérapeutiques.