Comment les plaques amyloïdes deviennent-elles toxiques pour le cerveau ?
AbAChE - Caractérisation structurale du complexe formé entre le peptide amyloïde (A-beta) et l'acétylcholinestérase
100 000 €
Le Dr Colletier et son équipe ont mis en lumière un mécanisme qui pourrait renforcer la toxicité des plaques amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer.
Dans la maladie d’Alzheimer, Le peptide bêta-amyloïde est connu pour s’accumuler dans le cerveau et former les plaques amyloïdes. Il peut se retrouver au même endroit que L’acétylcholinestérase, une enzyme naturellement présente dans le cerveau, impliquée dans la régulation de l’acétylcholine, une molécule essentielle à la communication entre les neurones et au bon fonctionnement de la mémoire.
Cette proximité pourrait renforcer la toxicité des plaques et contribuer à la dégradation des fonctions cognitives. L’objectif de l’équipe de recherche est donc de comprendre précisément comment le peptide bêta-amyloïde s’accroche à l’acétylcholinestérase.
Pour cela, les chercheurs ont identifié les zones de contact entre ces deux molécules. En parallèle, des molécules capables de bloquer cette interaction ont été développées avec des chimistes partenaires. Elles ont été ensuite testées pour vérifier si elles empêchent
L’équipe de recherche souhaitait obtenir une représentation très précise de l’interaction amyloïde/achétylcholinestérase à l’échelle moléculaire. Elle a rencontré une difficulté technique importante : l’enzyme humaine s’est révélée trop instable pour permettre certaines analyses structurales. Les chercheurs ont donc utilisé une enzyme très proche, issue de la torpille, plus adaptée à ce type d’étude.
Pour s’assurer que les résultats restent pertinents pour l’être humain, l’équipe a complété ses analyses avec plusieurs formes d’acétylcholinestérase, notamment humaine, murine et de torpille. Ces travaux ont permis d’établir une cartographie de l’interaction entre l’acétylcholinestérase et le peptide bêta-amyloïde, ainsi que de mieux comprendre ses effets.
Le projet a donc atteint son objectif principal. Les recherches se poursuivent désormais vers de nouvelles méthodes de cristallographie qui pourraient permettre d’analyser plus finement certains fragments du peptide bêta-amyloïde et de mieux comprendre leur rôle dans la maladie d’Alzheimer.
