Mieux comprendre les anomalies génétiques liées à la maladie d’Alzheimer
SCAN - Évaluation fonctionnelle et estimation de la pénétrance des variants génétiques de Sorl1 dans la maladie d'Alzheimer
80 000 €
La Dre Rovelet-Lecrux vise à mieux comprendre comment certaines anomalies du gène SORL1, reconnu comme un facteur génétique de la maladie d'Alzheimer, augmentent le risque de développer la maladie d'Alzheimer, afin de mieux interpréter les résultats des tests génétiques.
Ce projet s’intéresse au gène SORL1, aujourd’hui reconnu comme un facteur génétique important dans la maladie d’Alzheimer. Ce gène permet de produire une protéine appelée SorLA, qui semble jouer un rôle protecteur en limitant la production du peptide bêta-amyloïde, impliqué dans la formation des plaques caractéristiques de la maladie.
Certaines anomalies rares du gène SORL1 peuvent perturber ce rôle protecteur et augmenter le risque de développer une maladie d’Alzheimer. Toutefois, toutes les anomalies de SORL1 n’ont probablement pas le même impact : certaines pourraient fortement augmenter le risque, tandis que d’autres auraient un effet plus faible, voire aucun effet réel.
L’objectif de l’équipe de recherche est donc de mieux comprendre quelles anomalies de SORL1 sont réellement associées à un risque de maladie. Pour cela, les chercheurs étudieront des familles porteuses de ces variants génétiques et développeront un test biologique permettant d’évaluer leur effet sur la production de bêta-amyloïde.
L’équipe de recherche analyse désormais systématiquement les nouveaux variants de SORL1 identifiés chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer. L’objectif est de déterminer si ces anomalies modifient le fonctionnement de SorLA, par exemple en perturbant sa maturation, sa localisation dans la cellule ou sa capacité à interagir avec le peptide bêta-amyloïde.
Pour certains variants, les chercheurs n’ont pas encore identifié d’effet évident, alors même qu’ils sont retrouvés chez des patients présentant des formes familiales précoces de la maladie. L’équipe explore donc d’autres fonctions possibles de SorLA qui pourraient être altérées et contribuer au développement de la pathologie.
Les variants dont l’effet biologique est confirmé permettront aussi d’améliorer les analyses statistiques visant à estimer le niveau de risque associé à ces anomalies génétiques. À terme, ces travaux pourraient aider à mieux interpréter les résultats génétiques, à informer les familles concernées et à affiner l’évaluation du risque de maladie d’Alzheimer.
