La maladie d’Alzheimer, et si tout commençait avant les lésions ?

Dans le cerveau, la connexion entre les neurones dépend d’une architecture composée de filaments protéiques : les microtubules et l’actine. Ce “squelette interne ” est essentiel à leur bon fonctionnement au point que son dysfonctionnement conduit à la déconnexion des neurones entre eux, et à terme, leur disparition (mort).
Au cœur de ce mécanisme, la protéine Tau qui s’accumule en amas, formant des lésions longtemps considérées comme responsables de la maladie d’Alzheimer. Mais les études évoluent et des recherches récentes suggèrent qu’avant même l’apparition de ces lésions, des fragments toxiques de Tau seraient libérés. Ils pourraient perturber très tôt le fonctionnement des neurones.

Ce projet vise à comprendre l’impact de ces formes toxiques de Tau sur le squelette interne des neurones, une étape indispensable pour comprendre la maladie et envisager de nouveaux traitements.

L’équipe de recherche a développé une méthode permettant de découper la protéine tau directement dans des cellules, de manière contrôlée, exactement aux mêmes endroits que ceux observés chez les patients. Grâce à des marqueurs fluorescents, ils ont pu suivre le trajet de ces fragments en temps réel à l’intérieur des cellules.

Leurs observations révèlent que la protéine tau intacte se comporte comme un stabilisateur polyvalent : elle s’attache à deux éléments essentiels du “squelette” cellulaire, les microtubules et les filaments d’actine, qui assurent la structure et le transport interne de la cellule. Mais une fois fragmentée, tau change de comportement. Ses morceaux deviennent plus “sélectifs” : certains se fixent uniquement aux microtubules, d’autres aux filaments d’actine, et certains migrent même vers des zones inhabituelles comme le noyau.

Plus inquiétant encore, certains fragments semblent toxiques et peuvent entraîner la mort des cellules.

Les chercheurs ont également découvert que tau sous sa forme entière ou fragmentée interagit avec des protéines régulant l’organisation du cytosquelette. Cette interaction perturbe l’assemblage normal des microtubules, un processus crucial pour la santé des neurones.

Pour aller plus loin, l’équipe a adopté une approche complémentaire : recréer ces interactions en dehors des cellules, dans un système simplifié composé uniquement d’éléments purifiés. Cette méthode permet d’observer directement comment les fragments de tau interagissent avec les structures cellulaires, sans interférence extérieure.

En parallèle, les scientifiques s’intéressent à un autre lieu stratégique : les synapses, ces zones de communication entre neurones qui sont parmi les premières affectées dans la maladie d’Alzheimer. Ils tentent de comprendre comment les formes fragmentées de tau s’y accumulent et perturbent les échanges neuronaux.

Soutenus par de nouveaux financements, ces travaux se poursuivent aujourd’hui avec un objectif clair : décrypter les mécanismes par lesquels la fragmentation de tau désorganise les neurones. Une étape essentielle pour mieux comprendre les maladies neurodégénératives.

Plusieurs publications ont vu le jour à l’issue de cette étude.