Une protéine impliquée dans la perturbation des connexions entre les neurones dans la maladie d’Alzheimer

La perte des synapses, zones de communication entre les neurones, est l’un des premiers mécanismes observés au cours de la maladie d’Alzheimer. Bien avant la disparition des neurones, ces connexions indispensables à la mémoire et à l’apprentissage commencent à s’altérer. Comprendre pourquoi elles deviennent dysfonctionnelles est donc un enjeu majeur pour mieux prévenir la progression de la maladie.

Dans ce projet, financé par l’association France Alzheimer et maladies apparentées, le docteur Chapuis et son équipe se sont intéressés à FERMT2, un gène identifié comme un facteur associé au risque de développer la maladie d’Alzheimer. Leurs travaux visaient à mieux comprendre comment la protéine produite par ce gène, appelée KINDLIN2, contribue au bon fonctionnement des synapses et quels mécanismes peuvent perturber son rôle.

Les chercheurs avaient déjà montré que KINDLIN2 joue un rôle essentiel dans le fonctionnement des synapses. Cette protéine interagit notamment avec APP, la protéine précurseur du peptide β-amyloïde considéré comme un des marqueurs biologiques de la maladie d’Alzheimer. Lorsque la quantité de KINDLIN2 diminue, les synapses fonctionnent moins efficacement, ce qui perturbe la communication entre les neurones et peut, à terme, entraîner leur disparition.

Grâce à ce projet, l’équipe a découvert que KINDLIN2 peut être découpée par deux enzymes naturellement présentes dans les neurones : les caspases et la calpaïne I. Si ces enzymes participent habituellement au fonctionnement normal des cellules, leur activité est connue pour être perturbée dans la maladie d’Alzheimer.

En coupant KINDLIN2, ces enzymes modifient sa structure et l’empêchent de jouer pleinement son rôle de protéine « adaptatrice », qui permet le dialogue entre plusieurs molécules indispensables au bon fonctionnement du cerveau. Les chercheurs ont également montré que cette modification réduit la capacité de KINDLIN2 à réguler APP, une fonction importante pour maintenir l’équilibre des synapses.

Ces résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme susceptible d’expliquer, au moins en partie, la perte progressive des connexions entre les neurones observée dans la maladie d’Alzheimer. Ils ouvrent également de nouvelles pistes de recherche pour mieux comprendre les événements précoces qui conduisent au dysfonctionnement des synapses.