Identifier les molécules impliquées dans l’accumulation des plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer

L’accumulation du peptide β-amyloïde sous forme de plaques amyloïdes est l’une des principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Si la présence de ces dépôts fait consensus aujourd’hui, les mécanismes responsables de leur formation et de leur accumulation restent, quant à eux, mal compris. Mieux les comprendre est indispensable pour développer des stratégies capables non seulement de limiter la production de ce peptide toxique, mais aussi de favoriser son élimination.

Dans cette perspective, le Dr Van Niel et son équipe ont bénéficié d’un nouveau financement de France Alzheimer afin de poursuivre des travaux initiés en 2018.
Leurs recherches avaient déjà permis une découverte importante : les lysosomes, les « centres de recyclage » des cellules, ne servent pas uniquement à éliminer les déchets cellulaires. Ils constituent également un lieu de production du peptide β-amyloïde. L’équipe avait en outre mis au point une stratégie permettant de diminuer cette production sans provoquer une accumulation du peptide à l’extérieur des cellules. Dans ce nouveau projet, les chercheurs se sont intéressés à la protéine BACE1, une enzyme qui joue un rôle dans la formation du peptide β-amyloïde. Ils ont cherché à comprendre le rôle de différentes formes de cette protéine, appelées isoformes, dont certaines restent encore très peu étudiées.

Pour cela, ils ont comparé l’expression de ces isoformes chez des souris reproduisant les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer et chez des souris saines. Ils ont évalué ensuite leur influence sur l’équilibre entre la production et l’élimination du peptide β-amyloïde, avec l’objectif d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de ralentir la progression de la maladie.

Les travaux ont révélé que certaines isoformes de BACE1, contrairement à la forme classique de cette protéine, ne participent pas directement à la production du peptide β-amyloïde. Elles remplissent une autre fonction essentielle : elles régulent le fonctionnement des lysosomes, en particulier leur capacité à se renouveler.

Les chercheurs ont également montré que l’absence de ces isoformes perturbe la fission des mitochondries (leur division en d’autres mitochondries plus petites), les organites qui fournissent l’énergie nécessaire au fonctionnement des cellules. Cette observation met en évidence un lien entre le fonctionnement des lysosomes et celui des mitochondries.

Enfin, leurs résultats suggèrent l’implication de ces isoformes dans un nouveau mécanisme de communication entre trois compartiments essentiels de la cellule : les lysosomes, les mitochondries et le réticulum endoplasmique. Ce dialogue s’effectuerait au niveau de zones de contact spécialisées entre leurs membranes et serait contrôlé par certaines isoformes de BACE1.

Ces découvertes élargissent considérablement le rôle attribué jusqu’à présent à BACE1. Elles montrent que cette protéine n’intervient pas uniquement dans la production du peptide β-amyloïde, mais qu’elle participe aussi à l’organisation et au bon fonctionnement de plusieurs compartiments cellulaires. En identifiant ces nouveaux mécanismes, les chercheurs ouvrent des pistes pour développer de futures approches thérapeutiques ciblant les mécanismes précoces de la maladie, plutôt que les plaques amyloïdes déjà formées.

Grâce au financement de France Alzheimer, une ingénieure a été recrutée et elle poursuit aujourd’hui comme doctorante les travaux sur BACE1 au sein de l’équipe. Elle a également obtenu le meilleur prix pour sa présentation du projet lors d’un évènement scientifique national.