Comprendre le rôle des astrocytes face aux protéines Tau dans la maladie d’Alzheimer

Tau est une protéine essentielle au bon fonctionnement des neurones. Elle contribue notamment à maintenir leur structure. Dans plusieurs maladies neurodégénératives, appelées tauopathies, dont la plus connue est la maladie d’Alzheimer, cette protéine s’agrège de manière anormale. Ces amas toxiques perturbent le fonctionnement des neurones et contribuent progressivement à leur dégénérescence. Ils constituent l’un des principaux marqueurs biologiques de la maladie.

Dans un cerveau sain, les protéines anormales et les débris cellulaires sont éliminés grâce à des mécanismes naturels de nettoyage. Parmi eux, la phagocytose permet à certaines cellules du cerveau d’engloutir et de dégrader des éléments indésirables, comme des cellules mortes ou des débris cellulaires.

Dans ce projet, la docteure Cambo et son équipe ont formulé l’hypothèse suivante : au début de la maladie d’Alzheimer, les astrocytes, des cellules de soutien, pourraient participer à l’élimination des protéines Tau anormalement accumulées en activant deux protéines, MERTK et MEGF10, impliquées dans la phagocytose. Leur objectif est de déterminer si stimuler ces mécanismes naturels d’élimination pourrait avoir un effet thérapeutique..

Pour mieux comprendre le rôle de ces deux protéines, les chercheurs ont étudié plusieurs modèles de souris présentant différents stades d’accumulation de la protéine Tau. Ils ont ensuite bloqué séparément l’action de MERTK et de MEGF10 afin d’observer leur implication dans les mécanismes étudiés.

Les résultats obtenus ont été inattendus. Alors que ces deux protéines participent à la phagocytose, elles semblent jouer des rôles différents. Le blocage de MERTK a réduit les atteintes observées dans le cerveau liées à l’accumulation de Tau. À l’inverse, le blocage de MEGF10 les a aggravées. Cette différence était particulièrement marquée lorsque les agrégats de Tau étaient déjà fortement accumulés.

L’équipe s’est ensuite intéressée aux synapses, zones de communication entre les neurones dont la fonction est altérée dans la maladie d’Alzheimer. Là encore, les résultats ont réservé une surprise. En diminuant l’activité de MEGF10, une partie de la perte de synapses a été évitée, alors que le blocage de MERTK n’a eu aucun effet notable sur ces connexions.

Enfin, les chercheurs ont voulu savoir si ces observations pouvaient se traduire par une amélioration des symptômes. Chez des souris présentant des troubles de la mémoire, le blocage de MERTK a amélioré la mémoire spatiale des mâles. En revanche, il n’a apporté aucun bénéfice aux femelles malades et s’est même révélé délétère chez les femelles saines.

Ces travaux montrent que le rôle des astrocytes est bien plus complexe qu’on ne le pensait. Selon la protéine qu’ils utilisent, ils pourraient éliminer les agrégats de Tau ou agir sur les connexions entre les neurones par des mécanismes distincts. Ces résultats soulèvent d’autres question qui nécessitent des études complémentaires sur le rôle des astrocytes et de la phagocytose dans les tauopathies.

Les résultat de ce projet ont été présentés lord de congrès internationaux, en particulier par Les deux doctorants du laboratoire qui ont participé à ces études.

Des articles scientifiques sont également en cours d’écriture pour diffuser ces résultats.