Une nouvelle cible dans les phases précoces de la maladie d’Alzheimer ?

Au cours des dernières années, les études dites pangénomiques réalisées auprès de plusieurs milliers de personnes ont permis d’identifier plusieurs facteurs de risque associés à la maladie d’Alzheimer et ont révélée qu’un grand nombre d’entre eux sont liés aux cellules microgliales. Ces dernières constituent les principales cellules immunitaires du cerveau et semblent donc jouer un rôle clé dans le déclenchement de la pathologie. Cependant, les mécanismes mis en jeu restent encore en grande majorité inconnus. Avec le soutien de France Alzheimer, l’équipe d’Hélène Hirbec à Montpellier a étudié plus en détail l’un des mécanismes récemment identifiés.

Les chercheurs montpelliérains se sont s’intéressé au gène Clec7a qui est anormalement actif dans les cellules microgliales dès les premiers stades de la maladie d’Alzheimer. L’objectif du projet était de déchiffrer le rôle de ce gène dans le fonctionnement des cellules microgliales et d’évaluer s’il peut représenter une cible thérapeutique contre la maladie. Valider une telle cible permettrait de concevoir des solutions thérapeutiques préventives pour ralentir la progression de la maladie et prévenir l’apparition ou l’aggravation des déficits cognitifs.

L’équipe a mené ses recherches sur un modèle des souris qui reproduit plus fidèlement la maladie observée chez l’être humain. Elle les a suivies à différents âges afin d’observer l’évolution de la maladie.

Les résultats montrent qu’autour de 9 mois, les dépôts de la protéine amyloïde, caractéristique de la maladie d’Alzheimer, augmentent fortement, les cellules immunitaires microgliales s’activent, et les premiers signes de difficultés de mémoire apparaissent. Cette période semble donc représenter un moment clé où une intervention thérapeutique pourrait être particulièrement efficace.

Les chercheurs ont également découvert que les cellules immunitaires du cerveau ne réagissent pas exactement de la même façon chez les mâles et les femelles. Chez les femelles, les microglies présentent une réponse plus importante, même si les dépôts amyloïdes et les troubles de la mémoire restent comparables entre les deux sexes. Cette observation souligne l’importance de prendre en compte le sexe dans les recherches sur la maladie d’Alzheimer.

En étudiant ces cellules de manière très détaillée, une par une, les chercheurs ont aussi montré qu’il existe plusieurs types de microglies. Parmi elles, une population de cellules présentant des caractéristiques de vieillissement apparaît comme particulièrement affectée par la maladie. Cela suggère que le vieillissement des cellules immunitaires du cerveau pourrait jouer un rôle important dans l’évolution de la maladie.

Enfin, l’équipe s’est intéressée à un gène appelé Clec7a, qui s’active très tôt au cours de la maladie. Pour comprendre son rôle, les chercheurs l’ont supprimé chez les souris. De manière encourageante, ces animaux développent plus tardivement des troubles de la mémoire. Leurs plaques amyloïdes semblent également moins denses et la réaction inflammatoire dans le cerveau est réduite. Ces premiers résultats suggèrent que ce gène pourrait favoriser la progression de la maladie. À terme, il pourrait donc représenter une nouvelle cible pour développer des traitements capables de ralentir l’apparition des symptômes.